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Studio BArT - Fondazione Italiana Linfoni: trattamento di prima linea con gli antivirali ad azione dirette nei pazienti con linfoma indolente associato a infezione da virus HCV

L'infezione cronica da virus dell'epatite C ( HCV ) è stata inequivocabilmente associata a un ampio spettro di disordini linfoproliferativi dei linfociti B, che vanno dalla crioglobulinemia mista ai linfomi non-Hodgkin a cellule B ( B-NHL ), inclusi entrambi i linfomi indolenti, soprattutto della zona marginale ( MZL ) e sottotipi aggressivi, principalmente linfomi diffusi a grandi cellule B.

Il virus HCV è stato stimato associato fino al 20% dei casi di linfomi non-Hodgkin a cellule B in Italia, al 14% in Giappone e all'11% negli Stati Uniti, mentre i tassi nei restanti Paesi europei sono inferiori ( 6% ).

Il modello patogenetico proposto del linfoma B-NHL associato a virus HCV si basa sulla stimolazione antigenica sostenuta dall'infezione cronica da HCV, che può portare alla progressiva acquisizione da parte delle cellule B di lesioni immunologiche specifiche ( stereotipia BCR ( recettore delle cellule B ) e genetiche ( mutazioni del fattore nucleare kappa B [ NF-kB ] o nelle vie di segnalazione NOTCH ); ciò può provocare inizialmente una linfoproliferazione dei linfociti B antigene-dipendente e successivamente indipendente dall'antigene.

Quasi 20 anni fa, l'osservazione della regressione dei linfomi splenici HCV-positivi con linfociti villosi dopo l'eradicazione di HCV mediante terapia antivirale a base di Interferone ha fornito un importante supporto all'efficace ruolo causale di questo virus nella linfomagenesi a cellule B.
Il numero di serie retrospettive e meta-analisi ha confermato questo risultato, con un tasso di risposta globale ( ORR ) che ha raggiunto fino al 75% dei casi, compreso fino al 40% delle risposte complete ( CR ), con una forte correlazione tra risposte virologiche ed ematologiche.
Tuttavia, l'effetto antiproliferativo dell'Interferone non poteva essere escluso.

L'introduzione di nuovi antivirali ad azione diretta ( DAA ) senza impiego di Interferone ha fornito l'opportunità di affrontare questo problema.
Il continuo perfezionamento dei regimi antivirali DAA ha consentito il raggiungimento di tassi di risposta virologica sostenuta ( SVR ) senza precedenti, indipendentemente dal genotipo ( IC 95%-100% ) con un eccellente profilo di tollerabilità.

Dall'approvazione degli antivirali DAA, numerosi casi clinici e serie di casi retrospettivi provenienti da diversi Paesi hanno evidenziato tassi coerenti di regressione del linfoma ( ORR 66% e CR 23% ) dopo l'eradicazione di HCV con gli antivirali DAA nei pazienti HCV-positivi con linfomi indolenti a cellule B, supportando il ruolo eziologico diretto del virus HCV nella linfomagenesi.
Tuttavia, tutti questi report soffrono dei limiti intrinseci degli studi retrospettivi, inclusa l'ampia eterogeneità negli istotipi, il carico tumorale, il tipo di regime DAA, l'assenza di uniformità dei criteri di risposta e il breve follow-up.

Nel 2016, la Fondazione Italiana Linfomi ( FIL ) ha deciso di avviare uno studio prospettico, multicentrico, di fase 2, BArT ( Trattamento antivirale del linfoma a cellule B ), volto a indagare il ruolo dei regimi DAA privi di Interferone nei pazienti HCV-positivi con linfoma B-NHL indolente senza la necessità di un trattamento anti-linfoma convenzionale immediato.

In modo simile a quanto inizialmente evidenziato nei linfomi MALT gastrici dopo l'eradicazione di Helicobacter pylori da parte degli antibiotici, la regressione di un ampio spettro di linfomi indolenti associati al virus HCV dopo la clearance virale mediante gli antivirali DAA ha dimostrato inequivocabilmente il ruolo di HCV nella linfomagenesi, riflettendo molto probabilmente un simile meccanismo patogenetico indiretto basato sulla stimolazione continua guidata dall'antigene.

Lo studio BArT è il primo studio clinico prospettico che ha indagato l'attività antivirale e antitumorale degli antivirali DAA come trattamento primario nei linfomi indolenti associati ad HCV.
In questo contesto specifico, tutte le combinazioni DAA a base di Sofosbuvir valutate hanno mostrato un eccellente tasso di successo nell'eradicazione di HCV ( 100% ) con tossicità trascurabile.
In particolare, nella maggior parte dei pazienti ( 92.5% ), l'HCV-RNA è stato eliminato solo dopo 4 settimane di terapia.

Ancora più importante, dopo quasi 2 decenni di osservazioni cliniche retrospettive che hanno riportato la regressione del linfoma dopo terapia antivirale con combinazioni a base di Interferone o, più recentemente, a base di antivirali DAA senza Interferone, lo studio BArT ha dimostrato in modo affidabile che la clearance virale raggiunta attraverso la terapia diretta contro HCV è in grado di indurre la regressione del tumore nel 45% dei pazienti HCV-positivi con linfomi indolenti.

Infatti, contrariamente alla terapia antivirale a base di Interferone adottata in passato, il raggiungimento di risposte al linfoma dopo antivirali DAA avrebbe dovuto essere mediato esclusivamente dalla loro potente attività antivirale che porta a una rapida eradicazione di HCV e alla conseguente cessazione della stimolazione antigenica.
A questo proposito, rispetto al presente studio, i tassi apparentemente più elevati di risposte al linfoma riportati da serie retrospettive che hanno valutato la terapia antivirale a base di Interferone ( ORR 73% vs 45% ) anche con tassi di SVR chiaramente inferiori ( 46%-76% vs 100% ) potrebbe essere ampiamente spiegato dalla nota attività antiproliferativa dell'Interferone nei disturbi linfoproliferativi.

Considerando i nuovi regimi DAA privi di Interferone, il tasso ORR evidenziato da questo studio prospettico sembra essere leggermente inferiore rispetto a quanto riportato da un recente ampio studio retrospettivo internazionale in una popolazione comparabile ( ORR 69% in 66 pazienti ), sebbene i tassi di risposta completa appaiono sostanzialmente sovrapponibili ( 20% vs 21% ).
Questa discrepanza può essere correlata alla selezione di diversi casi ( istotipi, stadio e carico tumorale ) nonché a una valutazione più accurata della risposta nel presente studio prospettico, dato che un altro 30% dei pazienti ha presentato una certa riduzione delle dimensioni linfonodali senza raggiungere i criteri di risposta parziale.

Dato che la maggior parte dei pazienti arruolati era affetta da linfoma della zona marginale e lo studio non era in grado di rilevare differenze di sottogruppi, il confronto dei tassi ORR e CR tra i diversi istotipi deve essere interpretato con cautela.

Tuttavia, è significativo che una percentuale maggiore di risposte sia stata rilevata a livello di localizzazioni extranodali ( 71% ), specialmente nei siti tipicamente coinvolti nei linfomi MALT HCV-positivi, come pelle, annessi oculari e ghiandole salivari.
Al contrario , il coinvolgimento splenico e l'elevata conta linfocitaria erano associati a una minore reattività agli antivirali DAA, probabilmente per malattia più diffusa a livello sistemico e indipendente dall'antigene.
Tuttavia, nonostante la limitazione del basso numero di pazienti, il tasso simile di risposte ottenute in un'ampia varietà di casi di linfoma della zona marginale e non-MZL può suggerire la presenza di meccanismi immunogenetici più completi della risposta del linfoma all'eradicazione virale con gli antivirali DAA.

Riguardo all'outcome, con un follow-up mediano di 37 mesi, le risposte al linfoma dopo antivirali DAA sono risultate stabili e durature ( durata della risposta [ DOR ] a 3 anni 89% ), anche per i pazienti che hanno ottenuto risposta parziale.
Inoltre, i pazienti che presentavano malattia stabile hanno mostrato una prognosi favorevole, poiché solo 1 su 16 pazienti alla fine ha presentato progressione del linfoma.
In particolare, la sopravvivenza libera da progressione stimata a 3 anni è apparsa simile a quella riportata nello studio retrospettivo ( 76% vs 79% ) e si è confrontata favorevolmente con una coorte retrospettiva di 100 pazienti trattati con terapia antivirale di prima linea a base di Interferone ( 74% ).

Infine, l'eradicazione virale può esercitare un'influenza favorevole anche in relazione all'esito post-progressione, forse a causa di una migliore tollerabilità del trattamento o della cessazione della pressione mutazionale e della riduzione delle lesioni genetiche secondarie nelle cellule di linfoma.
All'ultimo follow-up, 8 pazienti su 9 che hanno manifestato progressione della malattia dopo antivirali DAA erano vivi, di cui 7 hanno mostrato una risposta completa in corso.

Sebbene questi risultati appaiano estremamente promettenti, la mancanza di una popolazione di controllo non-trattata rende ovviamente difficile analizzare l'esatta misura del beneficio associato all'eradicazione di HCV da parte degli antivirali DAA sull'esito della malattia.
Da notare, nell'era dell'Interferone, due ampi studi osservazionali retrospettivi indipendenti sono stati in grado di dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con linfomi indolenti associati ad HCV trattati con terapia antivirale in qualsiasi momento durante la storia di malattia.
Inoltre, in entrambe le serie, la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più breve anche nei pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia antivirale. In particolare, lo studio italiano ha riportato una sopravvivenza PFS a 5 anni del 45% in questo sottogruppo rispetto al 63% dei pazienti trattati con terapia antivirale come trattamento primario.
Infine, una precedente analisi comparativa retrospettiva aveva evidenziato una sopravvivenza globale e una sopravvivenza senza progressione simili tra i casi abbinati trattati con terapia antivirale priva di Interferone e a base di Interferone.

Nel complesso, alla luce di questi confronti indiretti, i risultati prospettici dello studio BArT supportano con un livello di evidenza più elevato la raccomandazione che i pazienti con linfomi indolenti HCV-associati dovrebbero ricevere una moderna terapia antivirale basata sugli antivirali DAA come prima linea di trattamento, data la loro assoluta efficacia nell'eradicazione del virus HCV, l'eccellente tollerabilità e l'influenza favorevole sull'esito della malattia.
Tuttavia, la popolazione di questo studio non ha incluso pazienti con linfomi indolenti sintomatici o ad alto carico tumorale con una chiara indicazione per l'inizio tempestivo del trattamento.
Nella pratica clinica, si può presumere che la maggior parte di questi pazienti potesse ricevere gli antivirali DAA immediatamente prima dell'inizio dell'immunochemioterapia con un ritardo di sole 8-12 settimane.

I diversi regimi DAA utilizzati in questo studio riflettono la rapida evoluzione della terapia antivirale verso regimi pangenotipici privi di Ribavirina, come Sofosbuvir / Velpatasvir ( Epclusa ), che hanno raggiunto un'efficacia prossima al 100% in termini di risposta SVR in tutti i sottogruppi, compresi i genotipi 5 o 6 e quelli di diversa etnia.
Per questo, sebbene tutti i pazienti arruolati provenissero esclusivamente dall'Italia, i risultati dello studio potrebbero essere sostanzialmente applicabili a pazienti di diversa etnia o origine geografica, sebbene solo prospettici o reali.

Infine, data l'eccellente tollerabilità dimostrata dagli antivirali DAA in questo contesto, studi futuri potrebbero valutare questi regimi in combinazione con anticorpi monoclonali anti-CD20 e/o nuovi agenti ( ad esempio, inibitori della tirosin-chinasi di Bruton [ BTK ] e della fosfatidilinositolo 3-chinasi [ PI3K ] ) come trattamento primario nei pazienti con linfomi indolenti correlati al virus HCV ad alto carico tumorale, in particolare nel linfoma della zona marginale.

In conclusione, i dati prospettici supportano fortemente la raccomandazione che i pazienti con linfoma indolente HCV-positivo senza necessità di un trattamento immediato dovrebbero ricevere gli antivirali DAA come terapia di prima linea con l'obiettivo di eradicare il virus ed ottenere una regressione duratura del linfoma. ( Xagena2022 )

Merli M et al, J Clin Oncol 2022; Online ahead of print

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